Introducción
Los tumores neuroendocrinos (TNE) son un grupo de tumores poco frecuentes, pero cada vez más prevalentes y con un comportamiento clínico muy heterogéneo1,2. Los TNE gastroenteropancreáticos bien diferenciados se caracterizan por un curso indolente y un pronóstico relativamente bueno, con unas tasas de supervivencia global (SG) a 5 años en casos de enfermedad localizada del 43-93%, dependiendo de la localización del primario2.
En el momento del diagnóstico, en torno al 40-50% de los pacientes con TNE gastroenteropancreáticos presentan metástasis hepáticas (MH-TNE), con una prevalencia que aumenta con el tiempo en función del estadio inicial de la enfermedad3. La presencia de metástasis es uno de los factores pronósticos negativos más importantes en la supervivencia de los pacientes con TNE4, con un considerable detrimento en comparación con los pacientes que no presentan metástasis: 13-54% frente a 75-99%, respectivamente5,6.
Otro factor pronóstico relevante en estos pacientes es la carga tumoral hepática. En pacientes con > 10% del hígado afecto, la mortalidad alcanza el 76.2%, frente al 50% en aquellos con < 5% afecto7.
El tratamiento de las MH-TNE es objeto de debate. Si las metástasis son resecables, la cirugía está recomendada, con supervivencias descritas de hasta el 60-80% a 5 años8,9. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes las metástasis suelen ser múltiples e irresecables10. El trasplante hepático se considera una opción terapéutica en estos escenarios, pero la escasez de órganos disponibles, la frecuencia de la enfermedad extrahepática y la escasa evidencia disponible hacen que su indicación no esté plenamente aceptada10,11.
Las indicaciones para el trasplante suelen ser el control de los síntomas médicamente intratables de los tumores funcionantes, la mejora de los efectos del tratamiento al reducir la carga tumoral hepática o el control oncológico12.
Clásicamente, para la indicación de trasplante hepático se han seguido los criterios de Milán y los de la European Neuroendocrine Tumor Society13,14.
Debido a la heterogeneidad de los datos publicados, de los criterios de inclusión y de los resultados, el objetivo de este trabajo fue realizar una revisión sistemática sobre los resultados tras el trasplante hepático en pacientes con MH-TNE.
Métodos
Esta revisión sistemática se realizó de acuerdo con un protocolo predefinido y siguiendo las directrices de la guía PRISMA15. Dos autores realizaron de forma independiente la búsqueda bibliográfica, el cribado, la extracción de datos y la evaluación crítica de los artículos seleccionados. Los desacuerdos sobre la elección de los artículos se resolvieron mediante discusión y consenso.
Búsqueda en la literatura y selección de artículos
Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en las bases de datos MEDLINE (PubMed) y Scopus para identificar totos los estudios relevantes publicados entre junio de 1958 y febrero de 2024. Se consideraron los artículos publicados en español o inglés.
La búsqueda se llevó a cabo combinando los siguientes términos MeSH (Medical Search Heading): (“liver transplant”) AND (“neuroendocrine” OR “NET).
Se realizó un diagrama de flujo PRISMA para informar de las conclusiones obtenidas tras la revisión bibliográfica. Los artículos seleccionados se utilizaron para ampliar la búsqueda, y se revisaron todos los resúmenes, así como las referencias bibliográficas que incluían, para identificar estudios que no se hubieran encontrado en la búsqueda.
Criterios de elección
Se consideraron artículos inicialmente elegibles todos aquellos que informaran de pacientes con MH-TNE.
Los criterios de inclusión fueron que incluyeran series de casos de pacientes receptores de trasplante hepático por presentar MH-TNE, incluyendo aquellos artículos que aportaran seguimiento evolutivo y datos de supervivencia.
Los criterios de exclusión fueron estar publicados en otros idiomas diferentes del inglés y el español, y ser capítulos de libro, cartas al editor o resúmenes de congresos. También se excluyeron los artículos de revisión del trasplante en general o de otras opciones terapéuticas de las MH-TNE. Igualmente fueron excluidos aquellos artículos que no presentaran datos concretos de pacientes individuales, insuficientes datos de seguimiento y supervivencia, o con seguimiento inferior a 1 año, así como trabajos de series de menos de tres casos.
Los artículos se seleccionaron inicialmente en función de estos criterios predefinidos y de la información obtenida del título. No hubo restricciones en cuanto a fecha de publicación. Tras eliminar los duplicados, se seleccionaron en función del resumen. Cuando hubo alguna duda sobre la elección del artículo, este se seleccionó para su lectura de forma completa. Finalmente, se obtuvieron los textos completos de los trabajos seleccionados que cumplían con los criterios de elección. Para evitar la duplicación de casos en artículos de un mismo centro, se leyeron los trabajos en su totalidad y se seleccionó el más reciente o el que presentaba un mayor número de casos.
Validez de la búsqueda, selección de los estudios y riesgo de sesgo
Los pasos de búsqueda y selección de los estudios se han diseñado e implementado siguiendo la guía de la declaración PRISMA15.
Dos revisores evaluaron de manera independiente cada estudio para evitar el riesgo de sesgo, utilizando los criterios descritos en el Manual Cochrane para revisiones sistemáticas16. Cualquier desacuerdo se resolvió mediante discusión y consenso. Si no había acuerdo, se recurrió a otros autores.
Recopilación de los datos
Se creó una base de datos electrónica incluyendo la siguiente información de los artículos:
- – Datos relacionados con el estudio: primer autor, año de publicación, diseño del estudio y número de sujetos incluidos.
- – Características de los pacientes: edad y sexo.
- – Características principales del tumor: localización del tumor primario, enfermedad metastásica sincrónica o no, extensión de la afectación hepática y presencia de enfermedad extrahepática.
- – Seguimiento: presencia de recidiva, fecha o tiempo hasta su aparición, lugar de la recidiva, tiempo de supervivencia libre de enfermedad (SLE) y de supervivencia global (SG), y estado al final del estudio.
Los datos de los resultados se extrajeron tal cual se presentaron en los trabajos seleccionados; en los casos en que no se informó de los valores, estos se extrajeron de tablas o curvas de supervivencia de Kaplan-Meier si estaban disponibles.
Resultados
La búsqueda inicial en las bases de datos identificó 2471 artículos. Todos los pasos de la selección de artículos se detallan en la figura 1. Tras eliminar duplicados y trabajos publicados en otros idiomas, quedaron 1837 artículos. En una primera fase de cribado se eliminaron aquellos que tras leer el título y el resumen se identificó que se trataban de revisiones de los TNE en general, del tratamiento de este tipo de tumores y sus metástasis, o de los resultados de otras modalidades terapéuticas. Así mismo, se eliminaron los capítulos de libro y las reseñas, las comunicaciones a congresos y las cartas al editor. Tras este primer filtro importante, se seleccionaron 103 artículos.
Figura 1. Diagrama de flujo según la guía PRISMA seguido en la selección de los artículos.
En el siguiente paso se leyeron los trabajos completos y se seleccionaron 25 artículos. El criterio de eliminación en este cribado fue que se tratara de revisiones sistemáticas, revisiones generales del tema sin datos sobre pacientes o de otros tratamientos, y aquellos artículos con falta de datos sobre los casos, o que no aportaban datos de supervivencia tras el trasplante. Se revisaron los artículos del mismo centro y se seleccionaron los que incluían las series más amplias para evitar el solapamiento de casos. También se eliminaron las series de casos con menos de tres pacientes.
La estrategia de búsqueda y selección de artículos se muestra en el diagrama de flujo de la figura 1. Salvo cuatro trabajos multicéntricos, el resto son series de casos de la experiencia individual de los diferentes centros y todos son estudios retrospectivos.
No se informó de manera uniforme en todos los trabajos seleccionados sobre la edad media de las cohortes, las características basales de los pacientes y del tumor primario, y los datos de supervivencia y seguimiento.
La serie más grande incluida es la de Eshmuminov et al.17, publicada en 2023. Se trata de un estudio multicéntrico en el que participaron 15 centros internacionales con una muestra de 225 pacientes receptores de trasplante hepático. Informaron de una mediana de SG de 197 meses, con una probabilidad de SG a 5 años del 74%, y una mediana de SLE de 117 meses, con una probabilidad de SLE a 5 años del 62.4%17.
La segunda serie más grande fue la del Registro Europeo de Trasplante Hepático publicada por Le Treut et al.18, que incluyó 213 pacientes en un periodo de 27 años, con una mortalidad posoperatoria a 90 días del 10% y una SG a 5 años del 52%, con una recidiva de casi el 60%.
Más recientemente, Valvi et al.19 publicaron los resultados de la UNOS (United Network for Organ Sharing) con 206 pacientes sometidos a trasplante hepático aislado de una base de 360 pacientes receptores de trasplante entre 1988 y 2018, con una SG a 5 años del 64.9% y a 10 años del 46.1%.
Esta revisión sistemática engloba 1005 pacientes tras la selección de artículos, con una edad media de 47.9 años (45-51) y un 53.6% de varones (539). Todos los datos sobre los pacientes se exponen en la tabla 1. Excepto en uno, en todos los artículos se indica la localización del tumor primario. En 799 pacientes se especifica la ubicación del tumor.
| N.º | Autores y año | Centro | Tipo de estudio | Número de casos | Sexo | Edad (años) | Localización tumor primario | Enfermedad sincrónica | Extensión de la afectación y tratamiento previo | Recidiva | Tiempo SLE (meses) | Tiempo SG (meses) | Estado |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Routley et al.31 | King College, Londres, Reino Unido | Retrospectivo | 11 | 6 varones 5 mujeres |
45 (34-52) |
3 pulmón 2 páncreas 1 ano 2 íleon 3 desconocido |
9 sincrónicos 6 síndrome carcinoide TDT: 59 (1-200) |
4 TACE 4 ASS 2 QT |
4 hueso 2 GL 1 hígado 1 síntomas |
14 (8-26) | 38 (8-106) 1 año 82% 5 años 57% |
2 AWD 4 ANED 4 DOD 1 DND |
| 2 | Anthuber et al.32 | Múnich, Alemania | Retrospectivo | 4 | 2 varones 2 mujeres |
51 ± 12.2 | 3 páncreas 1 riñón |
1 sincrónica 2 cirugías sincrónicas |
NE | 1 hueso 3 múltiple |
9 | 6 (0-33) 1 año 25% 5 años 50% |
Todos muertos con enfermedad |
| 3 | Frilling et al.33 | Hamburgo, Alemania | Retrospectivo | 4 | 3 varones 1 mujer |
55 | 2 carcinoide bronquial 1 carcinoide pancreático 1 vipoma |
2 sincrónicos 1 metacrónico 1 trasplante multivisceral |
1 enfermedad ganglionar y pleural 2 QT y ASS |
Hueso | 14.5 | 1 año 50% 5 años 50% |
1 ANED 1 AWD 2 DND |
| 4 | Pascher et al.34 | Berlín, Alemania | Retrospectivo | 4 | 2 varones 2 mujeres |
51.7 ± 5.7 | 4 bien diferenciado 2 intestino 1 recto |
1 TH+DPC | NE | Local y hueso Hueso Páncreas |
19 (4.3-63.8) |
39 (19.5-67.5) 1 año 100% 5 años 50% |
2 DOD 2 AWD |
| 5 | Ringe et al.35 | Göttingen, Alemania | Retrospectivo | 5 | 2 varones 3 mujeres |
46.8 ± 9.9 | 2 páncreas 1 duodeno 1 ciego 1 yeyuno |
NE | 2 TACE 1 ASS |
2 GL 1 hígado 1 hueso |
6 (2-17.9) | 23.2 (2-31.3) 1 año 80% |
2 AWD 2 ANED 1 DND |
| 6 | El Rassi et al.36 | Lyon, Francia | Retrospectivo | 5 | Todos varones | 44 | 2 carcinoides (intestino delgado) Páncreas 3: 1 insulinoma 1 insulinoma y gastrinoma 1 carcinoma endocrino bien diferenciado |
Todos metacrónicos | 5 QT 2 TACE |
1 hueso e hígado 1 GL |
32.3 ± 19.2 39.5 (12.3-45) |
48.6 ± 29.1 46 (24.5-69) |
5 1 ANED 2 AWD 2 DOD |
| 7 | Rosenau et al.37 | Hannover, Alemania | Retrospectivo | 19 | 9 varones 10 mujeres |
47 (18-61) | 6 intestino delgado 10 páncreas 1 estómago 1 pulmón 1 desconocido |
10 metacrónicos 6 sincrónicos 2 posterior TH 1 desconocido |
10 ganglionar 9 ASS 4 QT |
Ganglionar Hueso Pulmón Hígado |
1 año 56% 5 años 21% 10 años 21% |
1 año 89% 5 años 50% 10 años 50% |
NE |
| 8 | Florman et al.38 | Mount Sinai, Nueva York, Estados Unidos | Retrospectivo | 11 | 4 varones 7 mujeres |
51.2 ± 10.4 56 (31-56) |
3 carcinoides Resto NF 1 apéndice 1 íleon 1 recto 7 páncreas 1 desconocido |
NE | NE | 10 | 5 años 1% | 34.4 ± 40.9 16 (0-76) 1 año 73% 5 años 36% |
1 ANED 2 AWD 8 DOD |
| 9 | Van Vilsteren et al.39 | Clínica Mayo, Países Bajos | Retrospectivo | 19 | 15 varones 4 mujeres |
46 ± 11.62 47 (38-56) |
11 páncreas 7 intestino delgado 1 hígado 8 carcinoides 6 síndrome carcinoide |
NE | NE | 3 | 1 año 77% 3 años 80% |
21.5 ± 21.9 17 (9-27) |
15 ANED 2 AWD 1 DOD 1 DND |
| 10 | Olausson et al.40 | Göteborg, Suecia | Retrospectivo | 10 | 7 varones 3 mujeres |
51 ± 8.9 51 (41-61) |
8 páncreas 1 hígado 1 desconocido |
NE | 7 pacientes >50% volumen hepático | 4 | NE | 53.8 ± 30.03 67.5 (15.75-75) |
5 ANED 1 DOD 1 DND 3 AWD |
| 11 | Marín et al.41 | Murcia, España | Retrospectivo | 10 | 5 varones 5 mujeres |
42 (30-62) | 6 páncreas 2 pulmón 2 intestino delgado |
7 sincrónicos 5 sintomáticos (4 carcinoides, 1 gastrinoma) |
NE | 2 | 33% | 36 (1-72) | 2 DOD 1 DND 7 ANED |
| 12 | Stauffer et al.42 | Mayo Clinic, Jacksonville, Florida, Estados Unidos | Retrospectivo | 5 | 2 varones 3 mujeres |
48.6 ± 6.8 48 (42-55.5) |
Todos páncreas | NE | NE | 4 | NE | 36.4 ± 17.5 39 (23-48.5) |
2 DOD 2 AWD 1 ANED |
| 13 | Le Treut et al.16 | Registro Europeo | Multicéntrico, retrospectivo | 213 | 114 varones 99 mujeres |
46 ± 11 48 (16-71) |
17 desconocido 93 páncreas/duodeno 91 pulmón/intestino |
119 sincrónicos 49 metacrónicos TDT: 40 (3-211) |
31 casos < 20% 41 casos 20-40% 41 casos 40-60% 54 casos 60-80% 31 casos > 80% |
96 | 24 meses 1 año 65% 2 años 49% 3 años 40% 4 años 33% 5 años 30% |
67 meses 1 año 81% 2 años 73% 3 años 65% 4 años 55% 5 años 52% |
54 DND 63 ANED 26 AWD 70 DOD |
En la mayoría de los pacientes, el origen tumoral era el páncreas (239 pacientes, 29.9%), seguido del intestino delgado (180 pacientes, 22.5%). En 24 casos (3%) de los que especificaron el origen tumoral, este era desconocido en el momento del trasplante.
Solo en 15 artículos de los 25 se indica si la presencia de metástasis hepáticas era sincrónica o metacrónica, con una gran variabilidad en la presencia de enfermedad sincrónica (0-81.8%).
En general, observamos que la SLE es de 25.3 meses (14-31) y la SG es de 38.5 meses (32.5-57.1).
Discusión
En la literatura existen datos muy variables sobre los resultados del trasplante hepático en las MH-TNE, debido al escaso número de pacientes que se benefician de él y a que cada centro suele elegir sus propios criterios.
Los retos clínicos de este tipo de tumores incluyen la carga sintomática de los tumores funcionantes, su propensión al desarrollo de metástasis a pesar de tener un crecimiento relativamente indolente, y la alta incidencia de metástasis ganglionares o a distancia en el momento del diagnóstico12.
Mientras que la resección hepática con intención curativa se asocia a resultados favorables en las MH-TNE, las altas tasas de recurrencia son una limitación importante, probablemente debido a microenfermedad residual hepática no objetivable por las técnicas de imagen de referencia actuales. Por lo tanto, un tratamiento agresivo como es el trasplante podría tratar toda la macro- y microenfermedad hepática. A pesar de esto, considerando los atributos biológicos agresivos de algunos de estos tumores, también se ven afectados por una recidiva precoz tras el trasplante y el crecimiento extrahepático20,21.
La experiencia de los centros especializados demuestra que hasta el 90% de los TNE de intestino delgado presentan metástasis ganglionares en el momento del diagnóstico, y hasta el 91% de los TNE de intestino delgado y el 77% de los TNE pancreáticos desarrollarán MH12.
Existen varias publicaciones sobre el trasplante hepático para MH-TNE. Los diferentes estudios han utilizado distintos criterios de indicación y diversas preparaciones preoperatorias, lo que ha dado lugar a que los resultados del trasplante hepático en MH-TNE sean bastante heterogéneos, incluso en centros experimentados, con una SG a 5 años que oscila entre el 40% y el 90%18,22-24.
Aunque los resultados iniciales para el trasplante hepático en estas lesiones fueron muy pobres, los avances técnicos y la aplicación de criterios de selección estrictos se han asociado a un mejor pronóstico. La tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes con MH significativas que recibieron trasplante hepático, en comparación con los que recibieron tratamiento no quirúrgico, fue del 69-84% frente al 34%7.
En muchas ocasiones se planteaba el trasplante en casos de enfermedad avanzada o tras el fracaso de otras líneas de tratamiento previas, y por lo tanto el trasplante ya no aportaba una opción curativa, al presentar la enfermedad en esos momentos una diseminación extrahepática establecida. Además, los casos descritos de cirugías ampliadas durante el trasplante no demostraron mejores resultados25.
En 2007, Mazzaferro et al.14 presentaron una serie prospectiva de su experiencia de 15 años. En este estudio, el grupo de Milán propuso unos criterios de selección de pacientes para trasplante hepático por MH-TNE (criterios Milán-TNE). Posteriormente, este grupo ha realizado varias publicaciones ampliando su serie, siendo el último trabajo publicado el de Maspero et al.26, en 2022, que ya cuenta con una muestra de 48 pacientes. En este trabajo se reporta una mediana de SG de 158 meses (131-184), con una supervivencia a 5 años del 95.5% y a 10 años del 93%, lo cual está a favor del beneficio de supervivencia derivado del trasplante en las TNE-MH. La mediana global tras nuestra revisión es de 38.5 meses, probablemente debido a que las series más antiguas presentan datos de supervivencia más pobres en relación con la arbitrariedad de los criterios de inclusión para trasplante. En los trabajos más recientes se hace hincapié en la selección estricta de los pacientes e indicando sus criterios.
En el trabajo de D’Amico et al.27, en el que se comparan las tasas de supervivencia de los protocolos de selección de trasplantes de varios centros, los criterios de Milán presentaron una SG del 89%, mientras que el protocolo del Registro Europeo de Trasplante Hepático solo logró una SG del 59%. Al evaluar a los pacientes con MH-TNE se deben tener en cuenta otros factores, como la localización del tumor primario. Los tumores gastrointestinales suelen tener mejores resultados; los TNE no gastrointestinales han demostrado ser una contraindicación relativa para el trasplante28. Así mismo, Sher et al.29, en su trabajo publicado en 2015, informaron de una supervivencia a 5 años en pacientes con tumores de duodeno o páncreas del 53%, frente al 51% en los del resto del tubo digestivo. La edad también influye en la eficacia: los pacientes menores de 45 años tienen una SG del 70.9%, frente al 60.6% en los mayores de 45 años19. Cuando no se localiza el tumor primario, existen datos limitados y controvertidos sobre el trasplante hepático en pacientes con MH-TNE, pero se han descrito peores resultados.
Tras nuestra revisión observamos que, en la mayoría de los pacientes sometidos a trasplante, el tumor primario era de origen pancreático (29.9%) y en segundo lugar del intestino delgado (22.5%). En un 3% de los casos se desconocía el origen del tumor primario.
Las principales series publicadas proceden de estudios multicéntricos. La más grande, con 225 pacientes de 15 centros de referencia, es la publicada en 2023 por Eshmuminov et al.17, seguida de la del Registro Europeo18 con 213 pacientes y la de la UNOS19 con 206 pacientes con trasplante hepático exclusivamente. La primera informa de resultados excelentes de supervivencia a 5 años, del 74%, con una SLE del 64.9%; la mayoría de los centros seguían los criterios de Milán para la indicación de trasplante.
En el trabajo publicado por Sposito et al.20, en el que se realiza una revisión sobre la recidiva tras el trasplante en estos tumores, se describe una supervivencia libre de recidiva a 5 años del 20-80%, lo que refleja la alta heterogeneidad de los criterios en la selección de pacientes en los diferentes grupos. Mazzaferro et al.22,26 describen una SLE a 5 y 10 años del 75% y el 52%, respectivamente. Estos resultados se asemejan a los de pacientes sometidos a trasplante por MH de origen colorrectal (SLE a 5 años del 57%), mientras que superan a los sometidos a trasplante por hepatocarcinoma (SLE hasta 10.5 meses). En la revisión publicada por Moris et al.30, la recurrencia tras el trasplante osciló entre el 31.3% y el 56.8%. En nuestra revisión obtenemos una SLE de 25.3 meses (14-31). En la mayoría de los trabajos no se especifican claramente la localización de la recurrencia ni el tratamiento de esta. En los trabajos más actuales, a pesar de la presencia de recurrencia se reportan valores de supervivencia nada desdeñables, con una SLE a 5 años del 43-75%.
En cuanto a la localización y el tratamiento de la recidiva, solo se indicaban en 14 de los 25 artículos incluidos en la revisión. En el resto, en general, la recidiva habitualmente era ósea, hepática o ganglionar (tanto locorregional como a distancia).
En comparación con las revisiones previamente publicadas, en este trabajo se incluyen artículos más recientes y con un número mayor de pacientes. No obstante, los datos de supervivencia son muy variables y no hemos encontrado una diferencia significativa con el año de publicación de las series, lo cual podría justificarse al no existir una uniformidad de criterios para la indicación de trasplante12,17,30.
La principal limitación de nuestro trabajo es la heterogeneidad de los datos recopilados y la falta de ellos en algunas ocasiones. Principalmente, los trabajos más antiguos tienen peores resultados, ya que se incluía una variedad importante de tumores, sin criterios establecidos rigurosamente para la indicación de trasplante y en muchas ocasiones con enfermedad extrahepática. Así mismo, existe el riesgo que al incluir las series multicéntricas pueda haber un solapamiento de pacientes.
Conclusiones
Podemos concluir que los resultados tras el trasplante hepático en MH-TNE no son inferiores a los de los pacientes que reciben el trasplante por otras indicaciones oncológicas. El trasplante hepático parece proporcionar un beneficio de supervivencia en los pacientes con MH-TNE difusas sin enfermedad extrahepática. Sin embargo, el número total de trasplantes realizados por esta indicación es aún pequeño y los resultados publicados son muy variables. Por ello, aunque los datos de supervivencia son favorables, hay que ser prudentes y sopesar el beneficio clínico considerando la escasez de órganos. Debido a la elevada recurrencia, es importante seguir unos criterios muy estrictos de selección de los pacientes.
Financiamiento
Los autores declaran no haber recibido financiamiento para este estudio.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
Consideraciones éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad, consentimiento informado y aprobación ética. El estudio no involucra datos personales de pacientes ni requiere aprobación ética. No se aplican las guías SAGER.
Declaración sobre el uso de inteligencia artificial. Los autores declaran que no utilizaron ningún tipo de inteligencia artificial generativa para la redacción de este manuscrito.
