Introducción
El factor pronóstico más importante de supervivencia en el cáncer cervicouterino (CaCu) en etapa temprana (IA1-IB2) de la clasificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) de 2018 es la metástasis ganglionar, que en un 15-20% de los casos ocurre en los ganglios pélvicos1–4. La histerectomía radical y la linfadenectomía pélvica bilateral (LPB) son el estándar de manejo en estas pacientes. Sin embargo, la LPB se ha asociado a un riesgo más alto de complicaciones durante la cirugía, tales como mayor pérdida sanguínea y lesión ureteral, nerviosa o vascular, y en el posoperatorio tardío, tales como linfoquistes y linfedema de miembro inferior (LMI); este último probablemente sea la complicación más importante y grave a largo plazo, y su incidencia es variable. En el estudio prospectivo GOG-244, Carlson et al. documentaron que hasta el 65.2% de las pacientes con cáncer de cuello uterino tratadas quirúrgicamente desarrollaron síntomas relacionados con linfedema, subrayando el impacto de la linfadenectomía y la extensión del tratamiento en su aparición5. Cibula et al.6 evaluaron de forma prospectiva el LMI en pacientes con ganglio centinela (GC) y encontraron una incidencia acumulada de LMI a los 24 meses del 17.3% para LMI leve, del 9.2% para LMI moderado y del 0.7% para LMI grave.
La biopsia de ganglio centinela (BGC) ha demostrado ser un procedimiento muy seguro que evalúa el primer o primeros GC por los que drenan las células tumorales del cáncer primario7. Estos ganglios representan el estado regional de afectación linfática ganglionar. Dicho procedimiento ha sido ampliamente validado en otras neoplasias y es el estándar de manejo para el cáncer de mama y el melanoma1,2.
Los primeros resultados de BGC en CaCu fueron publicados en los años 1990 y posteriormente se han evaluado los resultados de numerosos estudios en diferentes centros oncológicos. Han sido muchos los estudios que han demostrado una alta sensibilidad de la BGC para predecir metástasis ganglionares3–10.
En la actualidad, el tratamiento estándar del CaCu en etapa temprana IA1 con permeación linfovascular, IA2 e IB1 de la clasificación de la FIGO de 2018 es la histerectomía radical con LPB, y la BGC es una opción factible y segura recomendada en las guías internacionales11.
Este estudio presenta la experiencia de un instituto de oncología de tercer nivel de atención en México en el uso de la técnica de BGC en pacientes con CaCu en etapa temprana con el objetivo de determinar la validez de la BGC.
Métodos
Se realizó una revisión retrospectiva en el departamento de ginecología oncológica del Instituto Nacional de Cancerología, entre 2010 y 2020, de pacientes con diagnóstico de CaCu en etapa temprana a quienes se les realizó BGC. Para el estudio se adaptó la clasificación FIGO 2018 y se incluyeron las pacientes con CaCu en etapas IA1 con permeación linfovascular, IA2-IB2 con histología epidermoide, adenocarcinoma y adenoescamoso, y se les realizó histerectomía radical, BGC y LPB. La técnica de trazador usada fue con colorante azul patente y tecnecio-99m (Tc-99). Como parte de la validación del estudio se realizaron ambos procedimientos, BGC seguida de LPB, para identificar falsos positivos y negativos de la BGC en comparación con la evaluación del procedimiento estándar. Las cirugías se realizaron por laparotomía. En el departamento de patología, a todos los GC se les realizó tinción de hematoxilina-eosina y cuando fueron negativos para macrometástasis se les sometió a ultraestadificación.
Se excluyeron las pacientes que tuvieron ganglios con macrometástasis en el transoperatorio y aquellas a las que no se les realizó LPB complementaria.
Procedimiento preoperatorio
Con la paciente anestesiada, colocada en posición ginecológica con las extremidades pélvicas en abducción, se inyectaron el radiotrazador sulfuro de renio marcado con Tc-99 y colorante azul patente al 1% en el cuello uterino en el radio de las 3 y las 9 de las manecillas del reloj. La inyección se realizó superficial y profundo en el estroma cervical, a 1-2 mm y 10 mm, respectivamente.
Procedimiento operatorio
Se realizó apertura peritoneal para identificar las estructuras retroperitoneales pélvicas, ambos uréteres y los vasos iliacos externos e internos. Realizando espacios pélvicos laterales y medios, se identificaron los conductos y los GC guiados con visualización del colorante azul patente y la utilización de una gamma sonda (Gamma probe®). Una vez identificados los ganglios «azules o calientes», fueron extraídos para su análisis definitivo de patología.
Evaluación de patología y ultraestadificación
Los GC fueron procesados en el departamento de patología. Cada GC se seccionó a intervalos de 2 mm a lo largo del eje mayor de la muestra y se incluyó completamente la cantidad necesaria de casetes. Se obtuvo un portaobjetos para tinción con hematoxilina-eosina, y si este era negativo para metástasis, se hacían dos cortes más con una diferencia de 50 μm. Un portaobjetos se tiñó con hematoxilina-eosina (Fig. 1) y el otro se reservó para estudios de inmunohistoquímica con citoqueratinas CKAE1/AE3 (Fig. 2) en caso de que no se identificaran células neoplásicas en el corte de hematoxilina y eosina. Se informó el tamaño de metástasis, clasificándolo como macrometástasis si el tamaño era > 2 mm, micrometástasis si era < 2 mm y más de 200 células aisladas, y células aisladas cuando hubo menos de 200 células presentes. En caso de más de un GC, cada uno de los ganglios se procesó y reportó por separado.
Figura 1. Tinción de hematoxilina-eosina: macrometástasis.
Figura 2. Inmunohistoquímica con CKAE1/AE3: ganglio obturador con metástasis de 5 mm y focos de 1 mm.
Análisis estadístico
Se realizó un análisis descriptivo en el cual se presentaron con frecuencias y porcentajes las variables categóricas, mientras que para las continuas se reportaron la mediana y el rango intercuartílico (RIC). Se determinaron las tasas de detección, la bilateralidad, la sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos negativo y positivo.
Resultados
Se incluyeron 46 pacientes tratadas quirúrgicamente en el periodo de 2010 a 2020. La edad mediana fue de 47 años (RIC: 39-53 años). El tipo histológico epidermoide se identificó en 34 (73.9%), siendo el más frecuente, seguido por el adenocarcinoma en 11 (23.9%). En cuanto al tipo de histerectomía radical, fue de tipo B en 40 (87.0%) y de tipo C en 6 (13%). La etapa clínica más frecuente fue IB1, en 41 (89.1%) (Tabla 1).
Tabla 1. Datos demográficos (n = 46)
| Variables | n (%) |
|---|---|
| Edad, mediana (RIC) | 47 (39-53) |
| Histología Carcinoma epidermoide Adenocarcinoma Adenoescamoso | 34 (73.9)11 (23.9)1 (2.2) |
| Etapa clínica IA1 IB1 IIA1 | 3 (6.5)41 (89.1)(2 (4.3) |
| Cirugía Histerectomía radical tipo B Histerectomía radical tipo C | 40 (87.0)6 (13.0) |
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RIC: rango intercuartílico. |
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En relación con el tamaño tumoral, 29 (63%) fueron categorizados como ≤ 2cm y 17 (37%) > 2.1cm. Fueron disecados 1-3 GC en 41 (89.1%) y 3-6 GC en 5 (10.9%)
Respecto a la bilateralidad, 27 (58.7%) fueron bilaterales y 19 (41.3%) unilaterales.
El resultado de la evaluación de patología de los GC solo con hematoxilina-eosina fue 42 (91.3%) negativos y 4 (8.7%) positivos. Con la técnica de ultraestadificación con inmunohistoquímica, fueron positivos 8 (17.4%), con macrometástasis 6 (13.0%), con micrometástasis 2 (4.3%) y células aisladas 0 (0.0%) (Tabla 2).
Tabla 2. Datos del procedimiento de biopsia del ganglio centinela (n = 46)
| Variables | n (%) |
|---|---|
| Tamaño del tumor > 2 cm < 2 cm | 29 (63.0)17 (37.0) |
| Total de ganglios centinela 1-3 4-6 | 41 (89.1)5 (10.9) |
| Bilateralidad Unilateral Bilateral | 19 (41.3)27 (58.7) |
| Hematoxilina-eosina Negativo Positivo | 42 (91.3)4 (8.7) |
| Inmunohistoquímica Positivo Micrometástasis Macrometástasis Células aisladas Negativo | 8 (17.4)2 (4.3)6 (13.0)0 (0.0)38 (82.6) |
La evaluación de la validez de la BGC frente a la evaluación de ganglios de la LPB se muestra en la tabla 3. Se identificó metástasis en 8 GC de 6 pacientes. Los GC fueron correctamente localizados con radiocoloide y azul patente. La sensibilidad de la BGC fue del 100%, la especificidad del 95%, el valor predictivo positivo del 75% y el valor predictivo negativo del 100%, con una precisión diagnóstica del 93% y una tasa de falsos negativos del 0%.
Tabla 3. Validación de la biopsia de ganglio centinela
| Ultraestadificación | Hematoxilina-eosina | Valor predictivo | ||
|---|---|---|---|---|
| Positivo | Negativo | Total | ||
| Inmunohistoquímica Positivo Negativo Total | 606 | 23840 | 83846 | VPP: 75%VPN: 100% |
| Sensibilidad: 100% | Especificidad: 95% | |||
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VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo. |
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Discusión
El procedimiento de BGC ha sido ampliamente utilizado en pacientes con cáncer de pene, mama, vulva y melanoma, con buenos resultados en la evaluación ganglionar7,8. Los beneficios específicos en el CaCu incluyen una disminución de las lesiones nerviosas, menor pérdida de sangre, reducción del tiempo quirúrgico y mejor identificación de los verdaderos ganglios linfáticos metastásicos mediante ultraestadificación. De acuerdo con los resultados de nuestro estudio, la ultraestadificación incrementó al doble la identificación de metástasis; la evaluación inicial mediante hematoxilina-eosina identificó metástasis en 4 casos (8.7%). Con la aplicación de ultraestadificación, el número de casos positivos se incrementó a 8 (17.4%), incluyendo 2 micrometástasis (4.3%) y 6 macrometástasis (13.0%). En consecuencia, la ultraestadificación permitió aumentar la detección de enfermedad metastásica en un 8.7% adicional.
La histerectomía radical con LPB es el estándar de tratamiento para las etapas clínicas IA1 con permeación linfovascular, IA2 e IB1 del CaCu11. Existe un algoritmo (Fig. 3), publicado en 2011 por Cormier et al.12, que sugiere que para una mejor estadificación con el uso de BGC se realice escisión de los GC, así como de cualquier adenopatía sospechosa, además de encontrarse una falta de identificación de GC en alguna de las zonas linfoportadoras se deberá realizar una linfadenectomía para una adecuada evaluación del estado ganglionar bilateral.
Figura 3. Algoritmo de manejo con biopsia de ganglio centinela para mejorar la estadificación, propuesto por el Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Se ha descrito una prevalencia de metástasis ganglionares de hasta el 15% en pacientes con CaCu en etapa temprana, lo cual indica que al 85% de las pacientes a las que se realiza linfadenectomía no tendrán un beneficio, pero sí tendrán el riesgo de las complicaciones asociadas y la morbilidad a largo plazo de la linfadenectomía13.
Las posibles complicaciones de la LPB incluyen lesiones a vasos, nervios pélvicos y uréteres, y complicaciones menos comunes como infecciones, eventos tromboembólicos, fístulas y linfoceles, llegando a afectar la calidad de vida de las pacientes13,14. Como parte de la validación de la BGC, a todas nuestras pacientes les realizamos LPB, pero no fueron reportadas en su historial médico complicaciones operatorias o posoperatorias inmediatas ni tardías.
Con la finalidad de disminuir las complicaciones a corto y largo plazo se ha propuesto el uso de la BGC como método de mejor evaluación ganglionar y para detección de micrometástasis y células aisladas12. En este estudio se reporta la experiencia del Instituto Nacional de Cancerología del uso de BGC en el cáncer de cuello uterino, con unas adecuadas precisión diagnóstica (93%), sensibilidad (100%) y especificidad (92.6%).
Se han realizado numerosos estudios en diferentes centros oncológicos para evaluar la precisión diagnóstica de la BGC en el CaCu9,10. Bats et al.15 determinaron el valor diagnóstico de la BGC con radiocoloide y colorante en pacientes con CaCu en etapas tempranas, con una tasa de detección del 97.8%. Hubo 17 falsos negativos: 4 con macrometástasis, 4 con micrometástasis y 9 con células tumorales aisladas. Dentro de las recomendaciones derivadas del estudio, se destaca que la detección óptima del ganglio centinela se observa en tumores menores de 2 cm, particularmente cuando se emplea una técnica combinada con colorante y radiotrazador, aplicados mediante inyección en los cuadrantes cervicales15.
La técnica de aplicación consiste en la inyección de radiocoloide un día previo o el día del evento quirúrgico, en los cuatro puntos cardinales del cuello uterino, y posteriormente una evaluación quirúrgica por medio de detección del colorante y radiocoloide con gamma cámara12.
Frumovitz et al.16 realizaron un estudio de no inferioridad y de comparación entre pacientes con cáncer de endometrio o CaCu en estadio clínico I sometidas a cirugía curativa, que fueron asignadas aleatoriamente 1:1 a un mapeo linfático con colorante azul de isosulfán (visualizado con luz blanca) seguido de verde de indocianina (visualizado mediante imágenes de infrarrojo cercano) o con verde de indocianina seguido de tinte azul de isosulfán. Concluyeron que el tinte verde de indocianina con imágenes de fluorescencia en el infrarrojo cercano identificó más GC que el tinte azul de isosulfán en mujeres con CaCu y cáncer de útero, sin diferencias en la confirmación patológica del tejido ganglionar entre las dos sustancias cartográficas16.
El ensayo clínico SENTICOL 1 fue un estudio multicéntrico prospectivo que evaluó la sensibilidad y el valor predictivo negativo de la BGC. El mapeo intraoperatorio con colorante azul de radioisótopos detectó al menos un GC en 136 pacientes (97.8%; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 93.8-99.6), de los cuales 23 tuvieron resultados verdaderamente positivos y 2 tuvieron resultados falsos negativos, con una sensibilidad del 92.0% (23 de 25; IC 95%: 74.0-99.0) y un valor predictivo negativo del 98.2 % (111 de 113; IC 95%: 74.0-99.0) para la detección de metástasis ganglionares, sin falsos negativos. En 104 pacientes (76.5%) se identificó GC bilateralmente. Se concluye que el mapeo de ganglios se asoció con altas tasas de detección de BGC, con elevada sensibilidad y alto valor predictivo negativo para la detección de metástasis. Sin embargo, la BGC solo fue por completo confiable cuando los GC se detectaron bilateralmente17. La técnica de aplicación en nuestro estudio fue con Tc-99 y azul patente, se llevó a cabo en todas las pacientes y produjo resultados de bilateralidad del 58.7% y una sensibilidad del 100%.
El ensayo SENTICOL 2 fue un estudio prospectivo aleatorizado en CaCu temprano (estadios IA2 a IIA1 de la FIGO 2009). Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente a resección de GC sola (grupo GC) o con disección de ganglios linfáticos pélvicos (grupo GC y LPB)18. La resección fue seguida por una cirugía radical del tumor (histerectomía radical o traquelectomía radical). La conclusión del estudio fue que la resección del GC por sí sola se asocia con una disminución temprana de la morbilidad linfática en comparación con GC más LPB en el CaCu temprano18.
Se realizó un análisis post hoc de las cohortes SENTICOL I y SENTICOL II para comparar los resultados oncológicos de pacientes con CaCu en etapa temprana y ganglios negativos que se sometieron a BGC o LPB19. La mediana de seguimiento fue de 47 meses (rango: 4-127). Durante el seguimiento, 21 pacientes (8.1%) experimentaron recurrencias, incluidas 4 (1.9%) recurrencias ganglionares, y 9 pacientes (3.5%) murieron de CaCu. La supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia específica de la enfermedad fueron similares en los grupos BGC y LPB: 85.1% vs. 80.4% (p = 0.24) y 90.8% vs. 97.2% (p = 0.22), respectivamente. Se concluye que omitir la linfadenectomía pélvica completa en pacientes con GC bilateral negativo no parece asociarse con un mayor riesgo de recurrencia. La no inferioridad en cuanto a supervivencia debe ser confirmada por ensayos prospectivos19.
Actualmente se están llevando a cabo tres ensayos prospectivos aleatorizados, SENTIX20, SENTICOL III21 y PHENIX/CSEM 01022, que evalúan la seguridad oncológica de la BGC frente a la LPB en pacientes con CaCu en etapa temprana. Al disponer de los resultados en los próximos años probablemente tendremos algún cambio de conducta para realizar con seguridad solo BGC o, si no se demuestra la no inferioridad frente a la LPB, dejaremos de realizar un procedimiento de baja morbilidad que es seguro, como lo es ahora la BGC.
Este estudio tiene como fortalezas que se realizó en una institución con un alto volumen de casos de cáncer, que los ganglios fueron todos evaluados por una sola patóloga con gran experiencia en tumores ginecológicos, y que se realizó la ultraestadificación en los GC. Sin embargo, como limitaciones se encuentran las implicaciones que tiene el ser un estudio de naturaleza retrospectiva.
Conclusiones
La BGC está recomendada en pacientes con CaCu en etapa temprana hasta 4 cm, con una mejor detección y bilateral en menores de 2 cm. El uso de trazador azul patente y Tc-99, con aplicación en al menos dos cuadrantes laterales del cérvix a las 3 y las 9 de las manecillas del reloj, es una técnica segura y eficaz; de acuerdo con la literatura internacional, el uso del trazador verde de indocianina mejora la detección del GC.
En el análisis del GC siempre se deberá considerar la realización de ultraestadificación patológica, ya que incrementa al doble las tasas de detección de metástasis del ganglio estudiado no identificadas solo por hematoxilina-eosina.
Financiamiento
Los autores declaran no haber recibido financiamiento para este estudio.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
Consideraciones éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad, consentimiento informado y aprobación ética. El estudio no involucra datos personales, historias clínicas ni muestras biológicas humanas, por lo que no requiere aprobación ética. No se aplican las guías SAGER.
Declaración sobre el uso de inteligencia artificial. Los autores declaran que no se utilizó ningún tipo de inteligencia artificial generativa para la redacción ni la creación de contenido de este manuscrito.
